综述

• 受体结合苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶3及其抑制剂的研究进展

  陈迪;罗秀菊;彭军;

  受体结合苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶3(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3,RIPK3)是RIP激酶家族的成员之一，在细胞死亡，特别是在坏死样凋亡中发挥着重要的作用。此外，RIPK3还参与细胞凋亡和焦亡的发生，提示RIPK3可能是多种细胞死亡方式的交汇点，有可能成为精准调控细胞死亡方式的靶点。根据激酶结合模式，目前RIPK3抑制剂可分为Ⅰ型、Ⅱ型和其它类型。该文总结了RIPK3在细胞死亡中的作用及其抑制剂开发的研究进展，对寻找治疗损伤相关性疾病的药物具有重要意义。

  2024年03期 v.40 401-405页 [查看摘要][在线阅读][下载 256K]
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• 沉默信息调节因子5在心血管疾病中的作用研究进展

  于达云;许锦文;凌霜;

  心血管疾病(cardiovascuar diseases, CVDs)的死亡率位居首位，严重威胁人类健康。沉默信息调节因子5 (silent information regulator 5,SIRT5)作为一个新型的去酰基化修饰酶，广泛分布于心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞等心血管细胞中，可通过脱乙酰化、脱琥珀酰化和脱丙二酰化而在多种CVDs中发挥重要作用。该文将从能量代谢、调控炎症反应和氧化应激等方面讨论SIRT5的病理生理学机制，以及SIRT5在心肌梗塞、心肌肥大、心律失常、动脉粥样硬化和心力衰竭等CVDs中所扮演的角色，并且总结了目前SIRT5相关抑制剂和激动剂的研究进展，从而为靶向SIRT5提供防治CVDs的策略。

  2024年03期 v.40 405-409页 [查看摘要][在线阅读][下载 211K]
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• 小胶质细胞表型和功能研究进展

  魏晓佟;郭瑞;张启春;

  小胶质细胞是中枢神经系统的常驻髓系来源免疫细胞，参与大脑的先天性和获得性免疫反应。在健康和病理下的脑组织功能维持中，小胶质细胞发挥保护或损伤性作用，此取决于细胞的表型和功能。传统的小胶质细胞分型借鉴外周的巨噬细胞的促炎和抗炎表型，因此也被称为“脑巨噬细胞”。随着新的技术和研究方法的发展，越来越多的小胶质细胞表型被发现，新发现的小胶质细胞表型通常具有疾病、脑区和功能的特异性，为研究特定疾病的发生发展的病理学过程并发展相应的干预措施提供了重要依据。该文就小胶质细胞表型和功能研究的最新进展进行回顾性综述，分析了小胶质细胞谱系构成及其异质性功能。

  2024年03期 v.40 410-415页 [查看摘要][在线阅读][下载 365K]
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• 间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用

  陈波;阚连娣;叶发青;孙艳亭;陈立颖;

  在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的治疗过程中，随着靶向表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂的使用，不少患者出现了耐药，耐药的主要原因有EGFR位点的突变，旁路激活等原因。在旁路激活中主要有间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等通路的激活。最近有权威研究发现ALK与免疫治疗有密切的关系。该文从ALK的结构和生理功能，ALK的小分子抑制剂，ALK的生物学功能及其与NSCLC相关的应用现状进行综述，并展望了未来的发展方向，从而使ALK更好地应用于NSCLC的治疗。

  2024年03期 v.40 415-420页 [查看摘要][在线阅读][下载 399K]
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• 生理性睡眠觉醒的潜在调节机制

  卢维杰;吴国泰;刘凯;赵信科;李倩蓉;李应东;

  该文从睡眠昼夜节律系统和睡眠稳态系统两个方面，解释生理性睡眠与觉醒相互切换的机制。在昼夜节律系统当中，以视交叉上核为核心，汇总了其与影响睡眠的各系统之间的解剖联系，归纳出自视交叉上核始，经下丘脑室下区、视前区腹外侧核、食欲素神经元、褪黑素系统4条通路，并阐述了其调控睡眠觉醒的相关机制；在睡眠稳态系统中，以腺苷、前列腺素D_2为靶点，阐述了催眠原在睡眠觉醒调控中的机制。

  2024年03期 v.40 421-426页 [查看摘要][在线阅读][下载 534K]
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• GLP-1受体激动剂对心血管作用的研究进展

  柯志强;马倩倩;李丹;赵辛元;刘超;苏正定;

  胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)由肠道内分泌细胞产生。GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists, GLP-1RAs)促进葡萄糖相关的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。GLP-1RAs还能抑制胃排空、食物摄入和限制体质量增加。在过去的十年中，GLP-1RAs对心血管系统影响的研究已经取得重大进展。口服小分子GLP-1RAs具有潜在优势，可以提高该类药物的应用。该文综述了GLP-1RAs在心血管疾病治疗中的多种作用，为GLP-1RAs的心血管获益提供新见解。

  2024年03期 v.40 426-430页 [查看摘要][在线阅读][下载 191K]
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神经精神药理学

• 香叶醇通过调控Nrf2/HO-1途径调节氧化应激减轻大鼠脑缺血/再灌注损伤

  罗佳;吴宇;刘京东;陈莎;董志;

  目的 研究香叶醇对脑缺血/再灌注(cerebral ischemia reperfusion injury, CIRI)后Nrf2/HO-1信号通路的调控作用。方法 随机将雄性SD大鼠分成假手术组(sham)、假手术+200 mg·kg~(-1)香叶醇组、缺血/再灌注(I/R)组、I/R+50 mg·kg~(-1)香叶醇组、I/R+100 mg·kg~(-1)香叶醇组、I/R+200 mg·kg~(-1)香叶醇组、依达拉奉组，I/R+brusatol(Nrf2抑制剂)组、I/R+200 mg·kg~(-1)香叶醇+brusatol组。大鼠在MCAO术前5 d连续腹腔注射香叶醇，术后再次腹腔注射香叶醇。假手术组和假手术+200 mg·kg~(-1)香叶醇组只分离血管不插栓线，其余组别使用线栓法建立大鼠CIRI损伤模型。通过改良神经功能评分表评定大鼠神经功能受损情况；TTC脑片染色测定大鼠脑梗死体积；HE染色观察大鼠缺血侧皮层受损情况；TUNEL凋亡染色测定大鼠皮层细胞凋亡情况；测定氧化应激相关参数；免疫组织化学染色法检测Nrf2和HO-1蛋白的表达；Western blot检测受损侧皮层组织中目的蛋白表达水平。结果 与模型组相比，香叶醇给药组能明显改善大鼠神经损伤症状、减少脑梗死体积和改善大鼠脑受损皮层的损伤情况；同时减少细胞凋亡的发生；并且香叶醇干预组能明显增加大鼠右侧皮质Nrf2/HO-1蛋白的表达，降低氧化应激水平。结论 香叶醇通过激活Nrf2/HO-1信号途径，改善缺血/再灌注所致的大鼠缺血性脑损伤。

  2024年03期 v.40 431-439页 [查看摘要][在线阅读][下载 1266K]
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• 左侧星状神经节吗啡后处理在心肌梗死后重塑中的调节作用

  毛遂;陶辉;张野;

  目的 探讨左侧星状神经节(left stellate ganglion, LSG)吗啡后处理在心肌梗死(myocardial infarction, MI)后重塑中的调控作用。方法 SD大鼠随机分为4组：假手术组(Sham组)、心肌梗死组(MI组)、MI+生理盐水组(Control组)和MI+吗啡后处理组(MI+Morphine组)。结扎冠状动脉左前降支构建大鼠心肌梗死(myocardial infarction, MI)模型，随后采用经皮后入路法给予吗啡到LSG周围。4周后超声检测大鼠心功能变化；Masson染色检测纤维化改变；Western blot检测CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达；RT-qPCR检测ANP和BNP的mRNA表达；免疫荧光检测μ阿片受体(μopioid receptor,μOR)在LSG的表达；ELISA法检测血浆和心肌组织中儿茶酚胺浓度。结果 与Sham组相比，MI组大鼠心功能明显受损，心肌组织呈现纤维化改变，血浆和心肌组织中儿茶酚胺浓度明显增高。与Control组相比，MI+Morphine组减少MI后大鼠心肌纤维化胶原沉积，抑制心肌组织中ANP和BNP的表达，降低儿茶酚胺的浓度，改善MI大鼠的心功能。免疫荧光结果显示μOR在MI后LSG中有表达，并且在吗啡后处理后表达增高。结论 本研究表明，LSG吗啡后处理在MI后重塑中有心肌保护作用，其机制可能与吗啡激动LSG中μOR,减少交感神经末梢儿茶酚胺释放有关。

  2024年03期 v.40 440-446页 [查看摘要][在线阅读][下载 757K]
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• 魔芋甘露低聚糖增强肠道屏障功能改善酒精性中枢神经损伤的实验研究

  陈晶晶;钟文艳;沈文卓;肖莉;袁成福;

  目的 慢性酒精摄入导致的大脑过度神经炎症是中枢神经损伤的重要危险因素。本实验主要研究魔芋甘露低聚糖(Konjac mannan oligosaccharides, KMOS)保护酒精喂养小鼠中枢神经炎症的作用及其机制。方法 C57BL/6J小鼠采用Gao-binge法制备慢性酒精喂养小鼠模型，同时使用不同剂量的KMOS灌胃干预，喂养6周。评估脑组织皮层和海马区域神经元损伤和小胶质细胞活化情况，观察结肠组织损伤情况和炎症反应，检测血清LPS浓度。体外使用LPS直接刺激Caco-2细胞制备肠黏膜损伤模型。结果 慢性酒精的摄入可导致小鼠大脑神经元损伤，而不同剂量的KMOS均能有效降低酒精喂养小鼠脑组织中小胶质细胞的活化状态，降低NLRP3炎性小体活化导致的炎性因子表达，减轻神经元受损。对结肠组织的分析结果表明，KMOS的使用有效地降低了酒精喂养小鼠外周血中内毒素LPS的浓度，减轻酒精喂养小鼠结肠组织的病理损伤和炎性反应，增强肠道组织Occludin表达。体外实验也显示，KMOS能显著抑制酒精暴露下Caco-2细胞的炎性反应，显著提高Occludin表达水平。结论 KMOS的使用可有效的抑制酒精摄入导致的肠道炎症，修复肠道屏障，减少肠道LPS进入脑组织，降低小胶质细胞活化导致的过度神经炎症反应，进而改善脑神经元损伤。KMOS具有预防酒精性神经损伤的潜力。

  2024年03期 v.40 447-454页 [查看摘要][在线阅读][下载 1205K]
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• 藁本内酯通过抑制铁自噬延缓小鼠听皮层组织衰老

  周颖东;张梦娴;王青玲;康浩然;张治成;王庆林;刘亚敏;郭向东;

  目的 探究藁本内酯(ligustilide, LIG)延缓听皮层组织衰老，治疗中枢性老年性聋的机制。方法 将40只13月龄C57BL/6J小鼠随机分为LIG低剂量组(L-LIG)、LIG中剂量组(M-LIG)、LIG高剂量组(H-LIG)和衰老组(Age),同品系2月龄小鼠10只作为对照组(Ctrl)。听性脑干反应测试检测给药前后小鼠听阈值；检测血清SOD活力和MOD含量了解氧化应激水平；HE染色观察听皮层病理变化；透射电子显微镜观察铁死亡情况；Western blot法检测听皮层组织NCOA4、GPX4和ACSL4蛋白的表达水平；免疫荧光法观察铁自噬情况；普鲁士蓝染色观察听皮层铁蓄积水平。结果 衰老组小鼠听阈值明显升高，并表现出明显的衰老与铁死亡特征。中、高剂量LIG干预降低小鼠听阈值，改善听皮层组织病理损伤，保护神经元线粒体形态结构，减少铁聚集颗粒细胞数量，抑制铁自噬，降低NCOA4、ACSL4蛋白表达，升高GPX4的蛋白表达。结论 LIG可以通过抑制铁自噬，减少衰老小鼠听皮层神经元铁死亡，延缓听皮层衰老，提示LIG具有治疗中枢性老年性聋的作用。

  2024年03期 v.40 455-461页 [查看摘要][在线阅读][下载 877K]
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• 基于PINK1-Parkin线粒体自噬通路探讨海昆肾喜含药血清对N2a/APP695细胞的神经保护作用

  孙妍华;季敬;彭娇;何珊;付先军;

  目的 研究海昆肾喜(haikun shenxi,HKSX)含药血清对N2a/APP695细胞的神经保护作用及机制。方法 制备HKSX含药血清，高效薄层色谱(high performance thin layer chromatography,HPTLC)对其成分进行分析。应用含药血清干预N2a/APP695细胞，MTT检测HKSX含药血清的细胞毒性;ELISA检测Aβ_(1-42)含量;JC-1法检测线粒体膜电位、DCFH-DA法检测活性氧(reactive oxygen species,ROS)、ATP检测试剂盒检测三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)评价线粒体功能;免疫印迹法(Western blot)检测PTEN诱导的激酶1 (PTEN induced putative kinase 1,PINK1)、Parkin、p62、微管相关蛋白1轻链3 (microtubule-associated-proteinlightchain-3,LC3)及p-Tau S396蛋白的表达;设置线粒体自噬抑制剂Mdivi-1干预组，Western blot检测PINK1、Parkin、p-Tau S396蛋白表达，ELISA检测Aβ_(1-42)含量，验证HKSX的神经保护作用是否与线粒体自噬密切相关。结果 与模型对照组(MC)相比，HKSX低、中、高剂量组Aβ_(1-42)含量明显降低，高剂量组尤为明显(P<0.01);线粒体膜电位及ROS含量明显降低(P<0.01)、ATP含量升高(P<0.01);PINK1、Parkin(P<0.01)及LC3Ⅱ(P<0.01)的表达增加，而p62的表达降低(P<0.01),p-Tau S396蛋白亦降低(P<0.01);而Mdivi-1的干预，在很大程度上抑制了HKSX对PINK1、Parkin蛋白的活化(P<0.01)及对p-Tau S396和Aβ_(1-42)的清除(P<0.01)，表明HKSX的神经保护作用依赖于PINK1-Parkin信号通路。结论 HKSX能够提高线粒体自噬相关蛋白PINK1、Parkin蛋白的表达，激活线粒体自噬，提高线粒体功能，抑制Aβ及p-Tau S396蛋白在神经细胞中的沉积，发挥神经保护作用，从而起到防治AD的效果。

  2024年03期 v.40 461-468页 [查看摘要][在线阅读][下载 614K]
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代谢性疾病药理学

• 葛根素对妊娠期糖尿病大鼠母体和胎儿的影响

  钱坤;宋祎一;曹莉;

  目的 观察口服葛根素(puerarin, Pue)对妊娠期糖尿病(gestational diabetic mellitus, GDM)大鼠母体的药效及对其胎儿生长发育的影响，为Pue用于治疗GDM提供参考。方法 给已孕母鼠尾静脉注射链脲佐菌素建立GDM大鼠模型，灌胃Pue治疗12 d,记录孕鼠体质量及流产情况，检测孕鼠给药治疗前后的空腹血糖，并分别于给药后的第5天和第10天检测母鼠糖耐量；母鼠怀孕第20天行剖腹产，检测胎鼠血糖含量，并观察胎鼠生长发育情况。测定胎鼠体质量、体长、尾长及胎盘和重要脏器的重量，计算脏器指数。结果 与模型组相比，Pue可显著降低GDM孕鼠及胎鼠的空腹血糖，改善孕鼠糖耐量，有效缓解GDM导致的孕鼠体质量过度增加和胎鼠体质量过大的状况，降低流产率；并可逆转GDM引起的胎鼠脑、心、肝等脏器指数下降和肾脏脏器指数升高。结论 口服Pue可缓解GDM母体及胎儿的高血糖状态，降低流产率，减少巨大儿的发生，促进胎儿重要脏器的发育。

  2024年03期 v.40 469-475页 [查看摘要][在线阅读][下载 706K]
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• 基于肠道菌群探讨粗壮女贞总苷对高脂血症金黄仓鼠的降脂作用机制

  徐晨曦;潘瑞乐;董梦晨;杨志宏;李晓亚;金文;杨润梅;

  目的 评价粗壮女贞总苷(total phenylpropanoid glycosides extracted from Ligustrum robustum(Roxb.) Blume, LRTPG)对高脂血症金黄仓鼠的降脂作用并探讨其对肠道菌群的调节作用。方法 60只仓鼠随机分为对照组、模型组、阳性药组、LRTPG-L组、LRTPG-M组、LRTPG-H组。高脂饲料诱导造模成功后连续给药4周，进行血脂和肝脂含量检测，并采集对照组、模型组和LRTPG-H组仓鼠结直肠部位成形粪便进行16S rDNA测序。结果 LRTPG对高脂血症仓鼠具有降低血清TG、TC、LDL-C水平和肝脏TG、TC含量的作用。肠道菌群测序结果显示，与模型组比较，LRTPG在门水平降低厚壁菌门相对丰度，增加拟杆菌门和疣微菌门相对丰度(P<0.01);科水平上明显升高克里斯滕森菌科、消化球菌科、疣微菌科相对丰度(P<0.05或P<0.01);属水平上明显升高颤螺菌属、颤杆菌克属、解黄酮菌属和阿克曼氏菌属的相对丰度(P<0.05或P<0.01)。这些菌群的变化均有益于LRTPG降脂作用的发挥。结论 LRTPG可能通过改善高脂饮食导致的金黄仓鼠肠道菌群紊乱发挥降脂功效。

  2024年03期 v.40 476-483页 [查看摘要][在线阅读][下载 773K]
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泌尿与生殖系统药理学

• 柚皮素下调RIP1-RIP3-MLKL信号通路抑制多囊卵巢综合征大鼠卵巢颗粒细胞凋亡

  吕向阳;任晓爽;张良;许继群;

  目的 基于受体相互作用蛋白激酶(receptor interacting protein kinase, RIP)1-RIP3-混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like proteins, MLKL)介导的细胞坏死性凋亡途径，探究柚皮素对多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)大鼠卵巢颗粒细胞凋亡的影响。方法 SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、柚皮素组、RIP1抑制剂(Nec-1)组、RIP1-RIP3-MLKL坏死信号激活剂(Z-VAD-fmk)组、柚皮素+Z-VAD-fmk组，每组15只。ELISA法检测卵巢组织IL-1β、TNF-α水平；HE法观察卵巢形态；分离卵巢组织颗粒细胞，流式细胞术检测凋亡率及坏死率；免疫组化法检测卵巢组织磷酸化RIP1(p-RIP1)阳性表达；Western blot法检测RIP1-RIP3-MLKL途径相关蛋白表达。结果 RIP1特异性抑制剂Nec-1和柚皮素可阻断RIP1磷酸化活化，抑制RIP1-RIP3-MLKL信号通路，并降低PCOS大鼠炎症水平，缓解卵巢颗粒细胞坏死及凋亡(P<0.05)。Z-VAD-fmk可促进RIP1-RIP3-MLKL途径活化，加重卵巢颗粒细胞凋亡，并部分减弱柚皮素的抗卵巢颗粒细胞凋亡作用(P<0.05)。结论 柚皮素可能通过阻断RIP1-RIP3-MLKL介导的坏死性凋亡途径活化，抵抗PCOS大鼠卵巢颗粒细胞凋亡。

  2024年03期 v.40 483-489页 [查看摘要][在线阅读][下载 927K]
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• 枸杞籽油对亚急性衰老大鼠睾丸Nrf2/ARE通路和氧化损伤的影响

  田瑞莹;邢莎莎;虎娜;马文欣;刘畅;刘自钰;马彪;李佳阳;刘虎军;白长财;陈冬梅;马会明;

  目的 探索枸杞籽油对亚急性衰老大鼠睾丸Nrf2/ARE通路和氧化损伤的影响。方法 将60只8周龄♂SD大鼠中的50只(空白组10只)颈部皮下注射D-半乳糖125 mg·kg~(-1),持续8周建立亚急性衰老大鼠模型，β-半乳糖苷酶(β-galactosidase, β-gal)观察衰老细胞，HE观察睾丸形态，ELISA检测血清中睾酮(testosterone, T)、促卵泡激素(follicle stimulating hormone, FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽(glutathione, GSH)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)的水平，免疫组化和Western blot检测衰老、氧化损伤和Nrf2/ARE通路相关因子表达。结果 模型鉴定成功后，经枸杞籽油干预，改善了睾丸形态，下调β-gal和γH2AX表达；升高血清中SOD、GSH以及T、FSH水平及降低MDA和LH水平(P<0.05);上调睾丸组织Nrf2、GCLC、NQO1和SOD2蛋白表达水平(P<0.05)以及支持细胞中Nrf2核表达。结论 枸杞籽油激活亚急性衰老大鼠睾丸Nrf2/ARE信号通路表达，降低其氧化损伤，改善其激素水平。

  2024年03期 v.40 490-498页 [查看摘要][在线阅读][下载 2044K]
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肿瘤药理学

• 槲皮素通过雌激素受体下调长非编码RNA MALAT-1并发挥抗乳腺癌的作用机制

  赵梓亦;熊小明;谢雨鹏;张义文;张翠薇;

  目的 探索槲皮素抑制乳腺癌细胞恶性生物学行为的分子机制。方法 以乳腺癌细胞系MCF-7和MB231作为研究对象，用慢病毒LV-ERα、LV-MALAT-1转染乳腺癌MB231细胞和MCF7细胞，RT-qPCR检测MALAT-1表达，Western blot检测肿瘤细胞中ERα蛋白表达，CCK-8细胞实验、平板克隆形成实验检测细胞增殖能力，PI染色法检测细胞周期，通过mRFP-GFP-LC3荧光双标腺病毒转染检测自噬水平，观察槲皮素和雌二醇对乳腺癌细胞增殖能力的影响。结果 17β-雌二醇(E2)可以促进乳腺癌细胞MCF-7的增殖，而5μmol·L~(-1)槲皮素可以明显逆转E2对增殖的促进作用(P<0.05)。槲皮素对不表达雌激素受体α(estrogen receptor-α,ERα)的乳腺癌细胞MB231不表现抑制作用；而过表达ERα后，槲皮素则抑制了E2对MB231-ERα的促进作用。同时槲皮素可以抑制E2激活的MALAT-1表达；并且其抑制作用被过表达MALAT-1所逆转，包括细胞增殖，细胞周期进展以及克隆形成能力。结论 槲皮素依赖于ERα的表达对乳腺癌的增殖等恶性行为起抑制作用，并且很可能是通过抑制MALAT-1的表达来发挥作用。

  2024年03期 v.40 499-505页 [查看摘要][在线阅读][下载 1038K]
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• miR-141-5p/ZNF705A对慢性粒细胞白血病细胞源外泌体调控骨髓间充质干细胞黏附作用的机制

  鲍静;许晗;汪万杰;许婷婷;戴霁菲;夏瑞祥;

  目的 探讨慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)细胞源外泌体(exosome, Exo)中miR-141-5p/ZNF705A对骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)黏附作用的影响。方法 电镜和NTA粒径分析检测CML患者外周血和K562细胞中的Exo形态大小；qRT-PCR和Western blot检测转染前后K562细胞的Exo、BMSCs标记分子及黏附蛋白的表达情况；细胞黏附实验检测BMSCs的黏附能力；CCK-8法检测BMSCs活性、萤光素酶实验检测miR-141-5p与ZNF705A结合情况等。结果 qRT-PCR结果显示，miR-141-5p表达在CML患者和K562细胞源Exo中均明显降低；qRT-PCR和Western blot等结果表明，CML患者中BMSCs的黏附蛋白CD44和CXCL12表达明显降低，且能够吞噬K562细胞源Exo。进一步发现，与CD34~+细胞相比，K562源性Exo能够降低Exo促进的BMSCs中CD44和CXCL12表达和黏附作用；同时，双萤光素酶基因报告等验证miR-141-5p与ZNF705A靶向结合；最后发现通过上调K562细胞源Exo中miR-141-5p的表达，靶向抑制ZNF705A,进而促进BMSCs的活性和黏附功能。结论 K562细胞下调Exo中miR-141-5p表达，减少对ZNF705A的靶向抑制，进而抑制BMSCs的黏附功能，从而调控CML患者的骨髓造血功能。

  2024年03期 v.40 506-514页 [查看摘要][在线阅读][下载 1106K]
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抗炎免疫药理学

• 新型查尔酮衍生物MW-9抑制MAPK信号通路治疗小鼠溃疡性结肠炎

  吴招;邹楠婷;张春菲;张浩洪;莫庆艳;巨鸣谦;胥兴彩;毛泽伟;万春平;

  目的 揭示新型查耳酮衍生物MW-9抑制MAPK通路治疗溃疡性结肠炎的效应机制，为查尔酮衍生物MW-9治疗溃疡性结肠炎提供科学依据。方法 建立细菌脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7炎症模型，MTT法检测MW-9对细胞活度的影响；Griess法检测细胞NO含量；ELISA法检测细胞培养上清及血清中炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的水平。构建葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型，记录体质量；HE染色检测结肠病理损伤程度；Western blot测定结肠组织MAPK通路关键蛋白p38、ERK1/2、JNK的磷酸化水平。结果 MW-9明显抑制RAW264.7细胞NO的产生，其IC_(50)为20.47 mg·L~(-1)，抑制炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的高表达(P <0.05)。MW9在低于6 mg·L~(-1)的浓度下无明显细胞毒性。MW-9治疗后，小鼠体质量下降减缓，可降低血清中促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平;与模型组比较，MW-9明显降低MAPK通路中磷酸化p38和ERK1/2蛋白的表达水平。结论 新型查耳酮衍生物MW-9在体内外具有明显的抗炎活性，其治疗溃疡性结肠炎作用机制可能与抑制MAPK信号通路有关。

  2024年03期 v.40 514-520页 [查看摘要][在线阅读][下载 903K]
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• 富马酸二甲酯抑制NLRP3/AIM2炎性小体防治脾脏组织辐射损伤

  张亮亮;胡昌坤;吴泽坤;闫梓乔;廖泽彬;高月;

  目的 探讨富马酸二甲酯(dimethyl fumarate, DMF)对γ射线辐射所致小鼠脾脏损伤的防护作用及机制。方法 将C57BL/6J小鼠随机分为空白对照组、辐射模型组、DMF给药组，于辐照前12 h,辐照后0.5、12、24、48 h各给药一次。检测经~(60)Co γ射线一次性全身照射(8 Gy)后，小鼠30 d存活率、体质量变化及照射后小鼠脾脏病理损伤；TUNEL染色法检测脾脏细胞凋亡；酶联免疫吸附法(ELISA)检测脾脏中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、NLRP3及AIM2含量变化；Western blot实验和免疫荧光染色实验验证辐照后脾脏组织中NLRP3、AIM2含量变化。结果 DMF能明显提高辐照后小鼠的存活率，改善照射后小鼠体质量降低情况，减轻脾脏病理损伤，并抑制辐照后脾脏细胞凋亡；ELISA实验结果显示DMF可以显著抑制照射导致的脾脏炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18和炎性小体组分NLRP3、AIM2升高；Western blot实验和组织免疫荧光染色也证实，DMF能抑制辐照导致的NLRP3、AIM2炎性小体蛋白水平升高，同时NLRP3激动剂、AIM2激动剂能拮抗DMF对脾脏细胞的辐射防护作用。结论 DMF对~(60)Co γ射线损伤小鼠脾脏损伤有明显改善作用，其机制与NLRP3/AIM2炎性小体密切相关，可作为辐射损伤防护药物潜在研究对象。

  2024年03期 v.40 521-528页 [查看摘要][在线阅读][下载 1729K]
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• 芒柄花黄素通过DRP1-NLRP3信号通路缓解过敏性哮喘的作用机制

  陈牧;白巧云;宋艺兰;陈娇;金永德;延光海;

  目的 本研究旨在探讨芒柄花黄素(formononetin, FN)通过干预ROS的生成抑制线粒体动力相关蛋白1(dynamic-related protein 1, DRP1)-NLRP3轴减轻过敏性气道炎症的有关机制。方法 为建立过敏性哮喘小鼠模型，50只8周龄的BALB/c小鼠通过卵清蛋白(ovalbumin, OVA)诱导后分为对照组、模型组、FN治疗组及地塞米松组。采用HE和Masson染色检测气道炎症和胶原沉积，ELISA测定支气管肺泡灌洗液(BALF)中Th2型细胞因子和超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、丙二醛(MDA)以及IgE水平，DCFH-DA染色评估BEAS-2B细胞中ROS,免疫组织化学和免疫荧光检测肺组织和BEAS-2B细胞中DRP1表达，免疫印迹分析DRP1-NLRP3途径。结果 FN治疗可有效改善哮喘小鼠模型的症状，包括减少嗜酸性粒细胞聚集、气道胶原沉积，降低Th2细胞因子和IgE水平，减少ROS和MDA生成，提高SOD和CAT活性，并调节DRP1-NLRP3途径相关蛋白表达，从而缓解炎症。结论 FN通过调节DRP1-NLRP3途径改善哮喘气道炎症。

  2024年03期 v.40 529-536页 [查看摘要][在线阅读][下载 1199K]
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内分泌药理学

• 基于蛋白质组学探讨羟基-α-山椒素对糖尿病心肌病的作用机制

  王雪;黄硕;杨羚;肖雯婧;呼永河;

  目的 基于蛋白质组学检测技术，探讨羟基-α-山椒素(hydroxy-α-sanshool, SAN)治疗糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)的作用机制。方法 高脂饲料喂养及腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)联合使用建立DCM模型。分为对照组(CON组)、DCM组和SAN治疗组(DCM+SAN组)。小动物心脏超声及病理染色评价小鼠心脏功能及组织形态，蛋白组学技术推测SAN对DCM的作用机制，Western blot实验验证cAMP/PKA信号通路关键蛋白表达水平。结果 心脏超声与病理染色显示SAN对DCM小鼠心脏有保护作用。DCM+SAN组与DCM组进行蛋白组学检测，共鉴定160个差异蛋白，127个蛋白表达上调，33个蛋白表达下调；GO二级功能注释显示细胞过程、分子结构和细胞结构等功能；KEGG富集分析显示cAMP信号通路富集最为丰富；蛋白互作网络显示以PKA为中心节点与多种蛋白在cAMP信号通路中有互作关系。Western blot验证DCM组的cAMP和PKA蛋白相对表达量均明显低于CON组(P<0.05);DCM+SAN组的cAMP和PKA蛋白相对表达量均明显高于DCM组(P<0.05)。结论 SAN对糖尿病心功能有保护作用，通过cAMP信号通路发挥作用。

  2024年03期 v.40 537-544页 [查看摘要][在线阅读][下载 1056K]
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消化系统药理学

• 基于TGF-β1/Smads信号通路探讨2-十二烷基-6-甲氧基-2,5-二烯-1,4-环己二酮抗肝纤维化的作用机制

  黄湘;方坤凤;范氏泰和;梁杏梅;黄仁彬;李学政;

  目的 探讨2-十二烷基-6-甲氧基-2,5-二烯-1,4-环己二酮(2-dodecyl-6-methoxycyclohexa-2,5-diene-1,4-dione, DMDD)对CCl_4致大鼠肝纤维化的影响及潜在作用机制。方法 采用50%CCl_4复制肝纤维化模型，检测血液中门冬氨酸转移酶(aspartate transferase, AST)、丙氨酸转移酶(alanine transferase, ALT)、白蛋白/球蛋白(albumin/globulin, A/G)、总蛋白(total protein, TP)、总胆红素(total bilirubin, T-BIL)、大鼠透明质酸(hyaluronic acid, HA)、层黏连蛋白(laminin, LN)、Ⅲ型胶原(collagen typeⅢ, ColⅢ)和Ⅳ型胶原(collagen typeⅣ, ColⅣ)。HE和Masson染色观察肝脏组织病变和纤维形成情况。免疫组织化学法检测肝脏组织中α平滑肌肌动蛋白(α smooth muscle actin, α-SMA)、Ⅰ型胶原(collagen typeⅠ, ColI)、转化生长因子β1(transformed growth factor-β1, TGF-β1)、Smad2、Smad7蛋白表达水平。RT-PCR法检测肝脏组织中α-SMA、ColI、TGF-β1、Smad7mRNA水平。Western blot法检测肝脏组织中TGF-β1、Smad4、Smad7蛋白表达水平。结果 与正常对照组相比，模型组血清AST、ALT、TP、T-BIL、HA、LN、ColⅢ、ColⅣ水平明显升高，A/G水平明显降低，肝脏HE和Masson染色显示有大量纤维形成，说明造模成功。与模型组相比，DMDD给药组大鼠AST、ALT、TP、T-BIL、HA、LN、ColⅢ、ColⅣ含量和α-SMA、ColI、TGF-β1、Smad2、Smad4mRNA及蛋白水平显著下调，A/G、Smad7水平上调。肝脏HE和Masson染色结果显示纤维增生明显减少。结论 DMDD对CCl_4诱导的肝纤维化具有保护作用，其机制可能与TGF-β1/Smads信号通路有关。

  2024年03期 v.40 545-551页 [查看摘要][在线阅读][下载 840K]
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心脑血管药理学

• SIRT1/Nrf2/HO-1通路在七氟烷后处理改善失血性休克复苏小鼠空间学习与记忆障碍中的作用

  牛志伦;张丽;胡溯;吴雨洁;万晓静;胡宪文;

  目的 探究沉默信息调节因子1(silent information regulation 1,SIRT1)/核因子E2相关因子2(nuclear transcription factor E2 related factor 2,Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase 1,HO-1)通路在七氟烷后处理减轻脑缺血/再灌注小鼠认知功能损伤中的作用。方法 将♂C57BL/6J小鼠随机分为：假手术组、失血性休克复苏组、七氟烷后处理组、七氟烷后处理+SIRT1抑制剂组、七氟烷后处理+Nrf2抑制剂组，建立脑缺血/再灌注模型。水迷宫检验小鼠学习记忆能力；检测海马组织ATP、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、活性氧、丙二醛含量；Western blot检测海马SIRT1、Nrf2和HO-1蛋白表达。结果 再灌注后小鼠学习记忆能力降低，海马SOD、ATP含量降低，丙二醛、活性氧含量升高，SIRT1、Nrf2和HO-1蛋白表达降低；七氟烷处理后减轻了再灌注后小鼠记忆障碍和氧化应激；加用SIRT1和Nrf2抑制剂后，减弱了七氟烷对小鼠认知障碍和氧化损伤的保护作用。结论 七氟烷后处理可能通过SIRT1/Nrf2/HO-1通路对失血性休克复苏引起的小鼠学习记忆障碍起到保护作用，机制与其抑制氧化应激反应相关。

  2024年03期 v.40 551-556页 [查看摘要][在线阅读][下载 615K]
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网络药理学

• 基于网络药理学和分子对接方法探讨健脾利湿养肝方治疗慢加急性肝衰竭的作用机制

  黄琦;李静;马文峰;韩志毅;孙嘉玲;张卫;孙新锋;陈剑平;周小舟;

  目的 运用网络药理学和分子对接探究养肝方治疗慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)的作用机制。方法 依托TCMSP及GeneCards等多种数据库，获得健脾利湿养肝方治疗ACLF疾病的相关靶点。应用String及Cytoscape构建作用靶点的PPI网络，筛选出核心作用靶点并采用DAVID进行GO功能注释和KEGG通路富集分析。对健脾利湿养肝方重复出现的活性成分以生物利用度OB值≥30%,类药性DL≥0.18为筛选条件，分选出中药复方健脾利湿养肝方的主要活性成分，并对该主要活性成分与核心作用靶点亲和力进行分子对接及动物体内实验验证。结果 共获得健脾利湿养肝方治疗ACLF的活性成分536个，交集靶点基因244个，并筛选出核心靶点基因7个。分子对接显示核心靶基因AKT1、SRC、VEGFA、STAT3、EGFR、MAPK3、HRAS与健脾利湿养肝方中的主要活性成分槲皮素亲和力较好，具有很强的结合活性。另外，体内实验验证健脾利湿养肝方能够降低HRAS、EGFR、STAT3、SRC、VEGFA的表达，以延缓ACLF疾病进展。结论 健脾利湿养肝方可能作用于HRAS、EGFR、STAT3、SRC、VEGFA等核心靶点，以达到治疗ACLF的作用。

  2024年03期 v.40 557-564页 [查看摘要][在线阅读][下载 1785K]
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• 基于网络药理学方法与分子对接技术探究左西孟旦治疗低氧肺动脉高压的作用机制

  张晓丹;谢玉良;高梦丹;袁奥雪;李涵飞;祝田田;

  目的 通过动物实验探究左西孟旦(levosimendan, LEVO)对低氧肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)的作用，使用网络药理学方法与分子对接技术进一步探索其潜在作用机制。方法 构建HPH大鼠模型，检测右心收缩压及右心重构指数；通过HE、Masson和VG染色分析大鼠肺组织病理学变化。检索Swiss Target Prediction、DrugBank Online、BatMan、Targetnet、SEA、PharmMapper数据库，筛选药物靶点；从GeneCards、OMIM数据库中检索疾病靶点；确定二者交集靶点后，构建“药物-靶点-疾病”网络；构建蛋白互作网络并筛选出核心靶点；使用DAVID数据库进行GO和KEGG通路富集分析；用AutoDock软件对核心靶点进行分子对接。结果 动物实验结果表明，LEVO对HPH具有明显治疗作用；网络药理学结果显示，SRC、HSP90AA1、MAPK1、PIK3R1、AKT1、HRAS、MAPK14、LCK、EGFR、ESR1等是发挥治疗作用的关键靶点；分子对接显示，LEVO与度值前5的核心靶点均对接良好。结论 LEVO可能通过多靶点发挥对HPH的治疗作用。

  2024年03期 v.40 565-573页 [查看摘要][在线阅读][下载 1895K]
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复方药物药理学

• 基于YWHAZ/p38MAPK/CASP3信号通路探讨软脉煎治疗动脉粥样硬化的机制

  赵雪;顾耘;张璐;杜文婷;

  目的 通过网络药理学、分子对接、动物实验探索中药复方软脉煎治疗动脉粥样硬化的作用机制。方法 采用TCMSP查询软脉煎药物化学成分及靶点。在DrugBank、GeneCards、OMIM、TTD检索获得动脉粥样硬化的相关靶点。借助Cytoscape软件构建“药物-活性成分-靶点”PPI网络。利用David数据库进行GO及KEGG富集分析。采用Seesar软件将关键成分与核心靶点进行分子对接验证。动物实验使用高脂饲料喂养ApoE~(-/-)小鼠建立动脉粥样硬化小鼠模型，软脉煎颗粒剂灌胃，将主动脉病理切片染色，测定血脂，免疫荧光检测Mac2、YWHAZ蛋白表达，Western blot检测p-p38MAPK、c-CASP3蛋白表达。结果 软脉煎共筛选了72个药物活性成分，对应168个治疗动脉粥样硬化的靶点基因。靶点主要富集在脂质代谢、炎症和免疫、氧化应激、血管内皮功能、细胞增殖与凋亡、糖酵解以及泛素化相关的生物过程及MAPK、TNF、PI3K-Akt、IL-17信号通路。动物实验验证了软脉煎可以通过下调关键靶点YWHAZ及pp38MAPK、c-CASP3调控p38MAPK信号通路，减轻动脉粥样硬化炎症反应及炎症诱发的凋亡。结论 软脉煎可以抑制YWHAZ表达及p38MAPK信号通路的激活，可能通过调控MAPK、TNF、PI3K-Akt、IL-17信号通路改善血管炎症、脂质代谢、氧化应激等病理过程，进而防治动脉粥样硬化。

  2024年03期 v.40 573-581页 [查看摘要][在线阅读][下载 1286K]
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• 桃红四物汤对大脑中动脉闭塞大鼠lncRNA表达的影响

  张丽娟;费长义;余超;薛苏君;李雨朦;李静静;潘凌宇;段贤春;彭代银;

  目的 研究中药复方桃红四物汤(Tao Hong Si Wu decoction, THSWD)治疗大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)大鼠长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)的表达，并确定THSWD治疗MCAO大鼠可能的分子机制。方法 从对照组、MCAO组和MCAO+THSWD组各获得3个大脑半球组织。采用RNA测序技术鉴定三组中的lncRNA基因表达。鉴定了THSWD调节的lncRNA基因，然后构建了THSWD调节的lncRNA-mRNA网络。通过MCODE插件鉴定lncRNA-mRNA网络的模块。基因本体(gene ontology, GO)和京都基因与基因组百科全书数据库(kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)用于分析富集的生物功能和信号通路。鉴定了THSWD调节的lncRNA的顺式和反式调控基因。采用逆转录实时定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)验证lncRNA。分子对接用于验证lncRNA-mRNA网络靶点和通路相关蛋白结合能力。结果 在MCAO大鼠中，THSWD共调节了302个lncRNA。生物信息学分析表明，一些核心lncRNA可能在THSWD治疗MCAO大鼠中发挥重要作用，此外，我们进一步发现THSWD可能也通过lncRNA-mRNA网络以及网络富集的补体和凝血级联反应等多通路治疗MCAO大鼠。分子对接结果表明，THSWD活性化合物没食子酸和苦杏仁苷与蛋白质靶点具有一定的结合能力。结论 THSWD可以通过调节lncRNA保护MCAO大鼠脑损伤，为THSWD治疗缺血性中风提供了新见解。

  2024年03期 v.40 582-591页 [查看摘要][在线阅读][下载 1950K]
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实验方法学

• 基于实时无标记细胞分析技术时间维度特征的体外抗肿瘤活性评价新策略

  刘芳彤;邢淑雁;刘孝云;叶冬雪;杨佳;张国英;容蓉;杨勇;

  目的 基于实时无标记细胞分析(real time cellular analysis, RTCA)技术，以黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂为例进行抗A549、H1299肺腺癌活性分析，建立一种反映时间维度变化特征的EC_(50)评价新策略。方法 应用RTCA Software Pro数据分析及GraphPad Prism、Origin Pro做图，分别采用终点法和时间维度表征黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷、顺铂受试液/药的体外抗A549、H1299肺腺癌活性。结果 (1)受试液/药对A549及H1299细胞在24 h、48 h终点法中的EC_(50)值有的存在较大差异。(2)采用四参数方程拟合曲线的相关系数>0.9,EC_(50)动态变化相对稳定期(相邻4点EC_(50)线性拟合|斜率|≤1)计算此时间维度内的EC_(50)值。黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂对A549细胞的EC_(50)分别为52.97±1.75μmol·L~(-1)(16～48 h)、62.88±2.91μmol·L~(-1)(32.25～48 h)、78.84±0.33μmol·L~(-1)(21.5～29.75 h)、13.57±1.54μmol·L~(-1)(27.5～48 h);黄芩苷、黄芪甲苷、橙皮苷和顺铂对H1299细胞的EC_(50)分别为43.71±1.26μmol·L~(-1)(19.5～48 h)、47.23±1.19μmol·L~(-1)(14～48 h)、39.45±0.24μmol·L~(-1)(12.75～46.25 h)、25.97±4.76μmol·L~(-1)(10.25～48 h)。显示受试液/药抗肿瘤起效的时间窗口期不同。结论 基于RTCA技术，选用拟合度好、稳定并带有时间维度特征的EC_(50)数据用于抗肿瘤活性评价将更加精确和合理。此外，这种区分开不同有效时间的抗肿瘤药物方法可为临床联合用药的给药时机提供参考，本思路也将为其他体外相关研究提供借鉴。

  2024年03期 v.40 592-598页 [查看摘要][在线阅读][下载 1367K]
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研究简报

• 眼镜蛇毒细胞毒素-1的分离纯化及其对HSC-LX2细胞PI3K/AKT信号通路的影响

  孔露平;王秀男;廖明;张学荣;周怡;张昊;罗小玲;

  <正>肝纤维化是多种刺激诱导的肝脏反复损伤的一种病理再生反应~([1])，其主要表征是肝脏中沉积着过量的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。ECM产生主要原因之一是由于肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)被大量激活分化，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路是一条重要的细胞内信号通路，能通过影响HSC的增殖和凋亡来调节肝纤维化~([2-4])。

  2024年03期 v.40 599-600页 [查看摘要][在线阅读][下载 134K]
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